يمكن ملء الكبسولات الناعمة بزيوت مختلفة أو أدوية سائلة أو معلقات لا تذيب الجيلاتين، أو يمكن ملؤها بالأدوية الصلبة. يمكن تقسيم محتويات السائل إلى ثلاث فئات:
(1) السوائل المتطايرة أو غير المتطايرة-غير القابلة للامتزاج بالماء، مثل الزيوت النباتية أو الزيوت العطرية.
(2) سوائل غير متطايرة قابلة للامتزاج بالماء، مثل البولي إيثيلين جلايكول والمواد الخافضة للتوتر السطحي غير الأيونية.
(3) مركبات قابلة للامتزاج مع الماء ولكن ذات تطاير منخفض، مثل الجلسرين، والبروبيلين جليكول، والأيزوبروبانول.
غالبًا ما تمتص الأدوية الماء، مما قد يغير محتوى الرطوبة داخل غلاف الكبسولة الناعم. إذا كان الدواء محبًا للماء، فيجب أن يحتفظ بنسبة 5٪ من الماء. تستخدم الزيوت بشكل عام كمذيبات أو وسائط تعليق للأدوية. على الرغم من أن-الكبسولات الناعمة المملوءة بالزيت لا تحتوي على ماء، إلا أن الرطوبة أو الماء الموجود في القشرة يمكن أن يخترق جدار الكبسولة. إذا كان الدواء محبًا للماء، فيجب أن يحتفظ بنسبة 3٪ من الماء. إذا كان الدواء السائل يحتوي على أكثر من 50% ماء أو يحتوي على مذيبات متطايرة منخفضة الوزن الجزيئي قابلة للامتزاج بالماء، مثل الإيثانول والأسيتون والأمينات والأحماض والإسترات، فيمكنه تليين الكبسولات الناعمة أو إذابتها. لذلك، ليس من المناسب صنع كبسولات ناعمة. عند تعبئة الأدوية السائلة يجب التحكم في درجة الحموضة بين 2.5 و 7.5. بخلاف ذلك، قد تتسرب الكبسولات الناعمة أثناء التخزين بسبب التحلل المائي الحمضي للجيلاتين. يمكن للقلوية القوية أن تفسد الجيلاتين وتؤثر على قابلية ذوبان الكبسولات الناعمة. يجب ألا يتجاوز محتوى الحديد في المادة الخام الجيلاتينية للكبسولات الناعمة 0.0015% لتجنب تدهور الأدوية الحساسة للحديد.